La dépression: pas seulement une question de cerveau

Pour bien des gens, c’est le cerveau et ses neurotransmetteurs qui sont à blâmer dans le cas d’une dépression. Si c’était le cas, les antidépresseurs seraient une solution facile et rapide et pourtant ce n’est pas du tout le cas.

L’utilisation excessive de neurotransmetteurs vient directement de la théorie médicale que l’on appelle la théorie de monoamine pour la dépression. Une monoamine est un neurotransmetteur dérivé d’un acide aminé comme la sérotonine, la dopamine, la noradrénaline et l’adrénaline.

Cette hypothèse stipule que la cause de la dépression et plusieurs autres troubles s’y apparentant, soient reliés à une déficience fonctionnelle d’un neurotransmetteur et nous provient directement des années 50 suite à la découverte fortuite d’agent antidépresseur.

L’hypothèse se basant sur les monoamines est principalement développée grâce au mode d’action proposé par ses agents antidépresseurs. Selon plusieurs articles scientifiques, cette hypothèse ne parvient pas à expliquer l’étiologie du problème et est réfutée par plusieurs faits maintenant admis en psychiatrie qui sont :

  • Le nombre de personnes ne répondant pas aux traitements monoaminergiques est important;
  • Il existe une phase de latence entre la prise de ces médicaments et l’observation de leurs effets, quand il y en a;
  • Une baisse de monoamines ne cause pas de symptômes chez les personnes saines;
  • Une élévation de monoamines ne cause pas d’effets antidépresseurs rapides.

Si ce n’est pas ce mécanisme, qu’est-ce qui peut bien altérer le bon fonctionnement du cerveau et modifier le comportement comme c’est le cas dans une dépression? Nous verrons ici quelques-uns de ces facteurs.

Dans le cas de la dépression, comme plusieurs autres troubles de santé mentale, nous avons un lot de facteurs génétiques qui sont impliqués. Les SNP (Single Nucleotide Polymorphism) sont la plus abondante variation génétique du génome humain.

Il représente plus de 90% de la variation génétique entre deux individus. Ils représentent l’expression de la fonctionnalité d’un procédé enzymatique. Donc une altération d’un SNP, est simplement dit, une altération d’une réaction enzymatique. Parmi les centaines de SNP, il y en a certains plus préoccupants pour une bonne gestion des neurotransmetteurs comme les MTHFR, les COMT, les MAO et les GAD.

Les MTHFR (Methylenetetrahydrofolate reductase), plus particulièrement les A1298C et C677T, jouent un rôle important dans le métabolisme des neurotransmetteurs. Notamment la production de folate utilisable par l’organisme et d’un composé nommé la tétrahydrobioptérine ou BH4.

Si le MTHFR est défectueux, il va donc réduire la production de neurotransmetteurs et fabriquer moins de BH4 qui pourraient être reliés à une augmentation du stress oxydatif.

Heureusement, une alimentation haute en folate naturel, sous forme de légumes, peut pallier partiellement ce problème. Ensuite, nous avons les COMT (catéchol-O-méthyltransférase) et les MAO (monoamine-oxydase qui sont essentiellement des enzymes de dégradation des neurotransmetteurs.

Donc leur fonctionnement influence le niveau de neurotransmetteurs disponibles comme la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine qui sont tous reliés à la dépression. Encore une fois, le niveau de neurotransmetteurs est une variable assez modulable et dans la plupart des cas, le pourcentage de gens avec un réel problème est très faible.

Le dernier SNP, le GAD (Glutamate décarboxylase), est celui d’un enzyme qui sert à effectuer la conversion de glutamate en Gaba. Le glutamate est essentiel à la mémoire et est le principal neurotransmetteur excitateur. Le gaba est essentiel au calme et au sommeil et est le principal neurotransmetteur inhibiteur.

Leur relation est un peu comme le feu et l’eau, vous ne voulez pas trop de feu dans le cerveau, car trop de feu aura tendance à tout bruler. Vous voulez un peu de feu pour l’énergie, la chaleur qu’il apporte, mais vous avez toujours besoin d’un peu d’eau pour garder le feu sous contrôle.

L’enzyme GAD est donc un superbe allié pour empêcher le feu de se propager. Nous reviendrons au cas du glutamate un peu plus tard, car selon moi, il s’agit d’une bonne partie du problème.

Le point important à retenir avec les SNPs c’est que pour la plupart d’entre eux, vous devez avoir une combinaison de SNP déficient ou un SNP totalement inefficace pour vraiment ressentir les effets. L’impact de ces enzymes est plus au niveau de la prédisposition et non de la pathologie elle-même.

Parmi les autres causes possibles de la dépression, nous avons l’axe HPA. Pour ceux qui ne seraient pas familiers avec cette terminologie, l’axe HPA est celui qui gère la réponse au stress et qui nous sert à produire des glucocorticoïdes comme le cortisol.

Dans les cas de dépressions, il a souvent été démontré que les sujets avaient un cortisol élevé et ce de manière chronique ce qui signifie que l’axe HPA était activé de manière soutenue comme le corps cherchait à se défendre continuellement d’un tigre à dent de sabre.

La réponse de l’axe HPA est nécessaire au bon fonctionnement du corps humain, mais malheureusement elle n’a pas été faite pour être toujours activée. Il est intéressant de noter que le corps ne différencie pas tellement bien les stresseurs donc un manque de sommeil, une hypersensibilité alimentaire ou un environnement de travail défavorable bénéficieront de la même réponse.

Nous savons que l’exposition chronique au stress à un impact négatif sur des parties du cerveau comme l’hippocampe et l’amygdala qui jouent un rôle important dans la perception et les émotions. De plus, l’élévation du cortisol induit aussi un changement au niveau du métabolisme du tryptophane, le précurseur de la sérotonine.

Le tryptophane ne sert pas seulement à fabriquer de la sérotonine même que seulement 1% du tryptophane est convertit en sérotonine, la majorité étant utilisé pour la synthèse de protéine et aussi pour produire de la nicotinamide adénine dinucléotide (NAD).

La voie de la kynurénine est utilisée pour produire ce NAD essentiel au bon fonctionnement du corps humain, mais cette voie ne produit pas seulement du NAD. Le tryptophane peut aussi être converti en composé excitotoxique comme l’acide quinolinique.

Ce changement drastique de conversion est engendré par deux enzymes bien distinctes la tryptophane 2,3-dioxygenase (TDO) et l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO). Ces deux enzymes sont régulées de manière positive par le cortisol, l’inflammation ainsi qu’une infection ou la présence de lipopolysaccharides qui sont des composants essentiels de la face externe de la membrane externe des bactéries et une endotoxine. Cet acide quinolinique est un agoniste du récepteur glutamatergique NMDA.

Une activation prolongée de ce récepteur mène à une augmentation de l’inflammation à l’intérieure du cerveau et une suractivation des défenses immunitaires. De plus, les cytokines pro inflammatoires peuvent induire une enzyme nommée GTP-cyclohydrolase 1 ou GTP-CH1 ce qui aura pour résultat d’augmenter la production de neoptérine.

Cette augmentation se fait aux dépens de la Tétrahydrobioptéine ou BH4 qui est un cofacteur utilisé pour la production des neurotransmetteurs sérotonine, dopamine et par le même fait de l’adrénaline, noradrénaline et mélatonine.

Fait intéressant à noter, c’est la composante reliée à l’activation du l’enzyme IDO qui est la principale responsable pour les problèmes de sérotonines tandis que c’est la GTP-CH1 qui est majoritairement responsable du coté dopaminergique. Donc, l’inflammation et l’activation de la voie de la kynurénine et GTP-CH1 sont aussi parmi les causes de la dépression et autres troubles psychologiques.

Bien entendu, ces deux facteurs sont vraiment différents, mais malgré leur complexité il reste tout de même possible de les manipuler positivement afin d’éviter ou même guérir certains cas de dépression. La génétique, dans la majorité de cas, est un facteur facile à compenser par l’épigénétique. Il n’y a que quelques cas extrêmes qui requerront une attention particulière.

Tandis que pour la voie de la kynurenine, il s’agit d’un processus normal du corps humain et qui a pour but de contrôler certaines fonctions immunitaires et la dégradation du tryptophane en NAD. Le ratio de ces métabolites est un bon signe d’activation inflammatoire et immunitaire.

Dans le cadre d’un mode de vie sain, il est facile de bien contrôler la voie de la kynurénine, mais il est aussi assez facile de le dérégler. L’exercice modéré est une excellente façon de mieux gérer ce processus, mais idéalement vous voulez l’approcher de tous les cotés à la fois autant alimentaire, mode de vie que psychologique.

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